ISBN 9783843901666

978-3-8439-0166-6, Reihe Pharmakologie

Dorothee Atzler
Endogene NO-Synthase-Modulatoren: Analytik, biochemische Charakterisierung und (patho-)physiologische Bedeutung

252 Seiten, Dissertation Universität Hamburg (2011), Softcover, A5

Zusammenfassung / Abstract

NO ist ein wichtiger Botenstoff im kardiovaskulären System und führt zur Weitstellung der Gefäße. Katalysiert durch die NO-Synthasen (NOS) wird unter physiologischen Bedingungen im Endothel ausreichend NO aus L-Arginin gebildet. Die methylierten Arginine ADMA, SDMA und L-NMMA interagieren mit der NO-Bildung. Für kardiovaskuläre Erkrankungen, wie Herzinfarkt und Schlaganfall, stellen diese Methylarginine Risikofaktoren dar. Die NOS-Inhibitoren ADMA und L-NMMA werden nur zu einem kleinen Teil über die Niere ausgeschieden, während der Großteil durch das Enzym DDAH metabolisiert wird. Es existieren zwei Isoformen, DDAH1 und DDAH2. Durch die Untersuchung unterschiedlicher DDAH-Tiermodelle konnte in dieser Arbeit die physiologische Bedeutung der DDAH-Isoformen näher charakterisiert werden. Sowohl Endothel-spezifische als auch globale DDAH1-KO Mäuse zeigten, dass die DDAH1 für den Metabolismus von ADMA und L-NMMA verantwortlich ist. Darüber hinaus führte sowohl der Endothel-spezifische als auch der globale DDAH1-KO zu einem gesteigerten Blutdruck. Im Gegensatz dazu zeigen hDDAH1-transgene Mäuse insbesondere in Aorta und Herz eine Steigerung der DDAH-Aktivität. Im Atherosklerose-Mausmodell konnte nachgewiesen werden, dass dies zu einer deutlichen Remission von atherosklerotischen Plaques führt. Die Erhöhung der DDAH1-Aktivität könnte daher für Patienten mit Atherosklerose ein mögliches neues therapeutisches Target darstellen.

Im Rahmen dieser Arbeit wurde ein weiteres Arginin-Derivat, welches mit dem NO-Stoffwechsel interagiert - Homoarginin - näher charakterisiert. Im Gegensatz zu den methylierten Argininen ist Homoarginin ein Substrat der NOS. Auch hier besteht ein Zusammenhang zu kardiovaskulären Erkrankungen, allerdings wirkt Homoarginin, wie in dieser Arbeit gezeigt werden konnte, protektiv. Darüber hinaus konnte die L-Arginin:Glycin-Amidinotransferase (AGAT) als das für die Homoarginin-Synthese verantwortliche Enzym identifiziert werden. Anhand von klinischen und tierexperimentellen Daten konnte ein eindeutiger Zusammenhang zwischen dem Homoarginin-AGAT-Stoffwechsel und der Pathophysiologie des Schlaganfalls gezeigt werden. In der Sekundärprävention könnte durch die Bestimmung der Homoarginin-Plasmakonzentration und/oder des jeweiligen AGAT-Genotyps das Schlaganfall-Risiko individuell abgeschätzt werden. Darüber hinaus könnte die Erhöhung der Homoarginin-Plasmakonzentration eine mögliche therapeutische Strategie für Schlaganfallpatienten darstellen.