ISBN 9783843907309

978-3-8439-0730-9, Reihe Pharmazeutische Technologie

Markus Wirges
Wirkstoffüberzug von OROS-Tabletten – In-line Prozessüberwachung mittels Raman Spektroskopie und ihr Transfer vom Labor- zum Produktionsmaßstab

164 Seiten, Dissertation Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf (2012), Softcover, A5

Zusammenfassung / Abstract

Das Ziel dieser Arbeit war es, die Eignung der Raman Spektroskopie für die Überwachung und Steuerung eines active coating Prozesses im industriellen Maßstab nachzuweisen. Während in bisherigen Arbeiten die grundsätzliche Anwendbarkeit anhand einfacher Modellsysteme und unter idealisierten Bedingungen gezeigt werden konnte, wurde im Rahmen dieser Arbeit der Schritt zur Implementierung und Validierung der Methode unter den realen Bedingungen einer pharmazeutischen Produktion vollzogen. Als Probensystem wurde ein aus analytischer Sicht anspruchsvolles Zweischichttablettensystem verwendet. Der Auftrag des Wirkstoffs auf die Tablettenkerne sollte mit Hilfe der Raman Spektroskopie so überwacht werden, dass eine korrekte Endpunktbestimmung des Prozesses ermöglicht wird.

Zunächst wurden verschiedene Modellerstellungsstrategien für die Befilmung der oben beschriebenen Arzneiform mit dem Wirkstoff Candesartancilexetil im Labormaßstab (Chargengröße: 3 kg) getestet. Dabei ließ sich der Wirkstoffauftrag während des Überzugsprozesses mit einer Abweichung von weniger als 2 % präzise vorhersagen, wenn in-line gemessene Raman Spektren von einer einzigen Herstellungscharge als Grundlage für die multivariate Modellerstellung verwendet wurden. Dieses Ergebnis bildet die Grundlage für eine Übertragung auf Chargengrößen, wie sie im Produktionsmaßstab üblich sind, und ist somit für eine Anwendung in der pharmazeutischen Industrie entscheidend.

Im zweiten Teil dieser Arbeit wurde das für den Labormaßstab entwickelte multivariate Modell in den Produktionsmaßstab (bei einer ca. 100-fach größeren Chargengröße) übertragen. Mit einem Modell, basierend auf Raman Spektren, die in-line im Produktionsmaßstab gemessen wurden, konnte eine Endpunktbestimmung bei darauf folgenden Chargen präzise vorgenommen werden. In einem nächsten Schritt wurde die Robustheit des für den Labormaßstab erstellten multivariaten Modells dadurch getestet, dass dieses Modell direkt auf Spektren des Produktionsmaßstabs angewendet wurde. Das für den Labormaßstab erstellte Modell erwies sich als robust genug, um auch unter veränderten Prozessbedingungen (wie z.B. Änderungen an Prozessgröße, -aufbauten und –geometrien) hinreichend genaue Vorhersagen zu treffen.

Zusammenfassend konnte im Rahmen dieser Arbeit erstmals eine Methodik zur Prozesskontrolle entwickelt werden, die den Anforderungen für den Einsatz in der pharmazeutischen Industrie selbst im Fall komplizierter Arzneiformen gerecht wird.