ISBN 9783843909778

978-3-8439-0977-8, Reihe Klinische Pharmazie

Friederike Sarah Kanefendt
Analytik und Eignung von Biomarkern zur Vorhersage der Wirksamkeit von Sunitinib mit Hilfe von pharmakokinetischen/pharmakodynamischen Modellen

208 Seiten, Dissertation Rheinische Friedrich-Wilhelms-Universität Bonn (2013), Softcover, A5

Zusammenfassung / Abstract

In dieser Dissertation sind die Analytik und die Eignung von Biomarkern (VEGF-A, sVEGFR 2 und -3) zur Vorhersage der Wirksamkeit von Sunitinib mit Hilfe der PK/PD-Modellierung in einer multizentrischen Studie bei Patienten mit metastasierendem Kolorektalkarzinom (mCRC), die mit Sunitinib in Kombination mit FOLFIRI behandelt wurden, beschrieben.

Zu Beginn wurde ein ELISA zur Quantifizierung des löslichen vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor-Rezeptors 3 (sVEGFR 3) in humanem Plasma nach den anerkannten Leitlinien der EMA und FDA erfolgreich validiert. In einer Probandenstudie mit Sunitinib konnte die Eignung des Assays nachgewiesen werden. Untersuchungen zur Robustheit der Probenaufbereitung zeigten, dass die gemessenen Plasmakonzentrationen von VEGF A stark abhängig von der gewählten relativen Zentrifugalbeschleunigung sind, was die Eignung von VEGF A als Biomarker deutlich einschränkt.

Als Grundlage für die anschließende PK/PD-Modellierung dienten zuvor für Probanden entwickelte Modelle (Lindauer et al. 2010). Analog zu Beobachtungen von früher publizierten Untersuchungen fielen die Konzentrationen der löslichen Rezeptoren zeitverzögert nach Therapiebeginn ab und erreichten nach Therapieende wieder annähernd die jeweiligen Basiskonzentrationen. Der Konzentrations-Zeit-Verlauf der beiden löslichen Rezeptoren wird mit einem indirekten Responsemodell gut dargestellt.

Anschließende Überlebensanalysen konnten jedoch keinen der untersuchten Biomarker als Prädiktor bei den mCRC-Patienten innerhalb der C-II-005-Studie identifizieren. Die individuelle PK scheint hingegen prädiktiv für die Zeit bis zur Progression (TTP) zu sein. In einer multivariaten Cox-Regression erwiesen sich sowohl das Alter als auch die AUC im Steady-State der ungebundenen, aktiven Substanz als schwache positive Prädiktoren. Die heterogenen Ergebnisse aus der Literatur und mögliche Störfaktoren, wie das Tumorstadium, die mit dem Alter in Verbindung stehen, deuten darauf hin, dass der Einfluss des Alters eine eher untergeordnete Rolle spielt. In einer parametrischen, modellbasierten Überlebensanalyse wurde die TTP am besten mit Hilfe der momentanen Plasmakonzentration der ungebundenen, aktiven Substanzen (Sunitinib und SU12662) vorhergesagt. So konnte in einem sequentiellen Ansatz ein Time-to-Event-Modell (TTE-Modell) entwickelt werden, das in Abhängigkeit von der momentanen Plasmakonzentration von Sunitinib und SU12662 die Wahrscheinlichkeit einer Progression vorhersagen kann.