ISBN 9783843911900

978-3-8439-1190-0, Reihe Pharmazeutische Chemie

Gabriele Quandt
Synthese von GABA-Uptake-Inhibitoren mit fluorsubstituierten N-Arylalkyl-Einheiten sowie photoschaltbaren Resten

366 Seiten, Dissertation Ludwig-Maximilians-Universität München (2013), Softcover, A5

Zusammenfassung / Abstract

Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurden potentielle Inhibitoren für die GABA-Transportproteine (GATs) entwickelt. Der Fokus lag dabei auf der Entwicklung von Verbindungen, die selektiv den murinen Transportersubtypen mGAT1 hemmen.

Es wurden zunächst Nipecotinsäure-Derivate synthetisiert, bei denen der Stickstoff des Aminosäure-Grundkörpers mit einer Vinylether-Einheit versehen ist, an deren Ende zwei über eine Methylen- oder Methanon-Brücke verknüpfte aromatische Reste befestigt sind. Durch die Einführung von Fluorsubstituenten an verschiedenen Positionen dieser beiden aromatischen Reste konnte deren Einfluss auf die Uptake-Inhibition und Bindungsaffinität gegenüber mGAT1 untersucht werden.

Zusätzlich wurden Nipecotinsäure-Derivate mit einer Ether-Einheit am Stickstoff und terminal daran geknüpften, photoschaltbaren Azobenzol-Einheiten synthetisiert. Die thermodynamisch stabilen, gestreckten N=N-(E)-Isomere von Azobenzolen werden unter Bestrahlung reversibel in ihre kompakten N=N-(Z)-Isomere überführt. Die Strukturunterschiede der Isomere führen potentiell auch zu einem Unterschied in der Uptake-Inhibition, was im Idealfall eine Kontrolle mit Hilfe von Licht ermöglicht.

Als Schlüsselschritt der Synthese diente in beiden Fällen die so genannte „chelat-kontrollierte“ Heck-Reaktion. Die olefinische Komponente war hier der mit einer Vinylether-Einheit versehene Nipecotinsäure-Grundkörper, der mit verschiedenen Aryltriflaten und iodiden gekuppelt werden konnte.

Alle synthetisierten Verbindungen wurden an den vier murinen GABA-Transportersubtypen mGAT1–4 getestet und wiesen eine hohe Selektivität gegenüber mGAT1 auf. Durch die Einführung von Fluorsubstituenten konnte die Uptake-Inhibition teilwiese signifikant gesteigert werden. Außerdem konnten zwei photoschaltbare Verbindungen identifiziert werden, die sich auf Grund signifikanter Unterschiede in der Uptake-Inhibition der bestrahlten im Vergleich zur unbestrahlten Probe als Photoschalter für mGAT1 eignen.