ISBN 9783843913393

978-3-8439-1339-3, Reihe Klinische Pharmazie

Hauke Rühs
Pharmakokinetisch/ Pharmakodynamische Modellierung und Simulation unter Einbeziehung von Biomarkern der chemotherapieassoziierten Toxizität

185 Seiten, Dissertation Rheinische Friedrich-Wilhelms-Universität Bonn (2013), Softcover, A5

Zusammenfassung / Abstract

Ziel dieser Arbeit war die Modellierung und Simulation des Verlaufs der therapieassoziierten Toxizität von Chemotherapeutika anhand von Biomarkern mit Hilfe von pharmakokinetischen/pharmakodynamischen Modellen.

Als erstes Chemotherapeutikum wurde Etoposid untersucht, unter dessen Therapie es häufig zu einer Neutropenie kommt. Zur Beschreibung der Pharmakokinetik von Etoposid eignete sich ein Zwei-Kompartiment-Modell am besten. Durch Integration eines Neutropenie-Modells konnte der Verlauf der absoluten Neutrophilenzahl und damit die Hämatotoxizität von Etoposid in Kombination mit Cis- bzw. Carboplatin beschrieben werden. Dieses kombinierte Modell wurde anschließend dazu verwendet, anhand von Simulationen der Neutrophilenzahl als Biomarker für die Etoposid-assoziierte Toxizität und einer minimalen Etoposid-AUC von 254,8 mg∙h/L einen in Bezug auf Wirksamkeit und Unbedenklichkeit optimierten Dosierungsalgorithmus zu entwickeln. Bei einem simulierten TDM mit einer Kombination aus Etoposid und Carboplatin zeigte sich, dass die Vermeidung von subtherapeutischen Dosen am ehesten gewährleistet war.

In einem zweiten Projekt wurde der Anstieg der Homocysteinkonzentrationen in Folge einer Chemotherapie mit Methotrexat untersucht. Basierend auf den Plasmakonzentrationen von Methotrexat und Homocystein von 494 Kindern mit akuter lymphatischer Leukämie, die im Rahmen der TOTAL XV-Studie mit hoch dosiertem Methotrexat behandelt worden waren, wurde mit NONMEM® ein pharmakokinetisches/pharmakodynamisches Modell entwickelt. Die Hemmwirkung von Methotrexat auf die Elimination von Homocystein wurde mit einem Emax-Modell integriert. Simulationen deuten darauf hin, dass durch eine Folinatgabe die Maximalkonzentrationen von Homocystein nicht beeinflusst werden kann, sich jedoch die Homocysteinexposition verringern lässt.

Die PK/PD-Modelle von Etoposid und Methotrexat konnten erfolgreich eingesetzt werden, um die Veränderung entsprechender Biomarker (Neutrophilenzahl bzw. Homocysteinkonzentration) quantitativ zu beschreiben. Weiter konnten für beide Chemotherapeutika Simulationen der mit ihnen assoziierten Toxizität durchgeführt werden, mit denen Hinweise auf optimierte Dosierungsstrategien erhalten wurden.