ISBN 9783843920087

978-3-8439-2008-7, Reihe Organische Chemie

Michael Ehrlich
Synthese und Untersuchungen zu Inhibitoren DNA- und Histon-modifizierender Enzyme sowie zu chemisch modifizierten Proteinen

218 Seiten, Dissertation Ludwig-Maximilians-Universität München (2015), Softcover, A5

Zusammenfassung / Abstract

Cisplatin (cis-Diammindichloridoplatin) ist heutzutage eines der am Häufigsten eingesetzten Chemotherapeutika, sowohl in Mono- als auch in Kombinationstherapie. Hierbei ist das Ziel der Cisplatin Applikation die Generierung von irreversiblen DNA-Schäden, um in den Krebszellen Apoptose zu induzieren. Jedoch wird der Therapieerfolg durch DNA-Reparaturmechanismen der Tumorzellen abgeschwächt. Im Besonderen ist hierbei der durch Polymerasen geringer Genauigkeit vermittelte Schadenstoleranzmechanismus trans lesion synthesis (TLS) für die Bildung von Chemoresistenzen verantwortlich. Die TLS ermöglicht die Umgehung der durch Cisplatin ausgelösten Replikationsblockade. Eine Co-Applikation von Cisplatin in Verbindung mit potenten und spezifischen TLS-Inhibitoren ist folglich eine potentielle Strategie um die Bildung von Chemoresistenzen zu verhindern und somit den therapeutischen Effekt zu erhöhen. Daher ist eine selektive Inhibierung von TLS-DNA-Polymerasen von großem pharmazeutischem Interesse.

Für den Naturstoff 3-O-Methylfunicon (3-OMF) wurde eine hochspezifische inhibitorische Aktivität gegenüber der Y-Familie Polymerasen, zu der die meisten TLS-Polymerasen gehören, mit der stärksten Wirkung gegenüber Pol κ (IC50 = 12.5 μM), berichtet. Aufgrund dieser außergewöhnlichen Eigenschaften wurde im Rahmen dieser Dissertation eine Totalsynthese zu 3-O-Methylfunicon1 und weiterer Funicon-Derivate entwickelt.