ISBN 9783843922111

978-3-8439-2211-1, Reihe Biologie

Alexandra Kelp
Generierung und Charakterisierung eines transgenen Rattenmodells der Spinozerebellären Ataxie Typ 17 (SCA17)

161 Seiten, Dissertation Eberhard-Karls-Universität Tübingen (2015), Softcover, A5

Zusammenfassung / Abstract

Das in dieser Arbeit generierte und charakterisierte Rattenmodell der Spinozerebellären Ataxie Typ 17 (SCA17) ist das erste transgene Rattenmodell einer Spinozerebellären Ataxie und rekapituliert auch in hohem Maße die humanen Symptome dieser Krankheit. Aus diesem Grund eignet es sich besonders gut, um damit weitere Studien in Hinblick auf Therapiestudien und auf die Erforschung der psychiatrischen Komponente dieser Erkrankung durchzuführen.

Das hier untersuchte Tiermodell weist eine hohe Expression des transgenen TBPs primär im Zerebellum—der bei dieser Erkrankung am stärksten betroffenen Gehirnregion—der Ratten auf, wobei es sowohl in den Purkinjezellen, den Stern- und Korbzellen der molekularen Schicht, als auch im Nukleus einer Vielzahl der Granularzellen anzutreffen ist. Des Weiteren findet man morphologische Anomalitäten, wie atrophierte Purkinjezellen, fehlgebildete Dendritenbäume, axonale Torpedos oder dark cell degeneration. Es tritt ebenfalls ein Verlust von Purkinje- sowie Stern- und Korbzellen auf. Auch die für die humane Krankheit so typischen Aggregate sind in einigen Purkinje- und Granularzellen vorhanden.

Darüber hinaus weisen die TBPQ64 Ratten einen starken Gewichtsverlust auf, der im Alter von 4-5 Monaten beginnt und—trotz signifikant erhöhter Futteraufnahme—mit zunehmendem Alter so drastisch zunimmt, dass die Tiere im Alter von 10 Monaten aus tierschutzrechtlichen Gründen getötet werden müssen. In etwa zu dem Zeitpunkt des einsetzenden Gewichtsverlusts zeigen sich auch die ersten signifikanten Unterschiede in der Bewegungskoordination (beam walking) und in der Ausprägung der ataktischen Symptome, welche mit Hilfe des „ataxia score test“ ermittelt wurden. Das Aktivitätsmuster dieser Tiere zeigt, dass die transgenen Ratten im jungen Alter eher zu einer Hyperaktivität neigen, wohingegen diese sich im Laufe der Zeit bei alten Tieren in einer Hypoaktivität äußert. Bei diesen Ratten tritt auch ein gesteigertes Ängstlichkeitsverhalten auf, jedoch können weder kognitive Defizite noch Symptome wie beispielsweise Anhedonie oder Depressionen eindeutig nachgewiesen werden.

Mit Hilfe der Bildgebung kann ein verringertes Bindungspotential des D2-Rezeptorantagonisten [11C]Racloprid im Putamen der TBPQ64 Ratten nachgewiesen werden und die durchgeführten DTI Analysen liefern in den transgenen Tieren einen signifikanten Anstieg der zerebellären Diffusion (höhere ADC-Werte), der auf einen Zellverlust hindeutet.