ISBN 9783843929028

978-3-8439-2902-8, Reihe Pharmazeutische Chemie

Ludwig Angermeier
Synthese von GABA-Uptake-Inhibitoren mit Triazol-Partialstruktur mittels Cycloaddition von Aziden und Alkinen

445 Seiten, Dissertation Ludwig-Maximilians-Universität München (2016), Softcover, A5

Zusammenfassung / Abstract

Ziel dieser medizinal-chemischen Doktorarbeit war die Entwicklung neuartiger Inhibitoren der GABA-Transportproteine, um so die Wirkstoffentwicklung auf dem Gebiet der Epilepsie bzw. weiteren GABA-assoziierten Krankheiten voranzubringen.

Die Verwendung von in der Pharmazeutischen Chemie geschätzten Click-Reaktionen ermöglichte den schnellen und effizienten Aufbau einer großen Substanzbibliothek von etwa 300 neuen Molekülen. Die 1,2,3-Triazol-Partialstruktur dieser Nipecotinsäurederivate wurde durch das Paradebeispiel der Click-Reaktionen, der Azid-Alkin-Cycloaddition, aufgebaut. Die Steuerung der Regiochemie bzw. des Substitutionsmuster der Triazoleinheit wurde durch den Einsatz geeigneter Katalysatoren bewerkstelligt: unter Kupfer(I)-Katalyse (CuAAC) wurden 1,4-disubstituierte Triazole synthetisiert, unter Ruthenium(II)-Katalyse (RuAAC) die analogen 1,5-di- bzw. 1,4,5-trisubstituierte Triazole.

Die biologische Testung an den vier murinen GABA-Transportern mGAT1-4 und die Interpretation von detaillierten Struktur-Aktivitäts-Beziehungen (SAR-Studien) führte u.a. zur Identifizierung des ersten potenten Inhibitors des GABA-Transporters vom Subtyp 3 (SLC6A13). Die so gefundene neue Verbindung kann in Zukunft als pharmakologisches Werkzeug eingesetzt werden oder als Leitstruktur für die Entwicklung weiterer mGAT3-aktiver Inhibitoren dienen.