ISBN 9783843931441

978-3-8439-3144-1, Reihe Biochemie

Daniel Peer Brucker
Die Bedeutung des FOXO-Signalwegs für Metabolismus und Hypoxiesensibilität maligner Gliomzellen

227 Seiten, Dissertation Eberhard-Karls-Universität Tübingen (2017), Softcover, A5

Zusammenfassung / Abstract

Transkriptionsfaktoren der Gruppe Forkhead box O (FOXO) spielen eine bedeutende Rolle bei der Anpassung von Zellen an variable Umgebungsbedingungen. Die tumorbiologische Rolle von FOXO3a im Mikromilieu maligner Gliome stellte das Thema der vorliegenden Dissertation dar.

Zunächst wurde das Expressionsprofil von FOXO3a in humanen Gliomen untersucht. Dabei ließen sich eine Expression vorwiegend bei Glioblastomen mit Betonung perivaskulärer und hypoxischer Bereiche und eine Kolokalisation mit dem Hypoxie-induzierbaren Faktor (HIF)-1α nachweisen. In Zellkulturexperimenten mit LNT-229-Zellen induzierte FOXO3a-Überexpression Zelltod. Unter hypoxischen Bedingungen wurde eine Induktion von FOXO3a und eine Translokation in den Nukleus beobachtet. FOXO3a-Gensuppression beeinträchtigte die Fähigkeit der LNT-229-Zellen, intrazelluläre reaktive Sauerstoffspezies (ROS) effektiv zu reduzieren und sensibilisierte die Zellen gegenüber H2O2.

Der FOXO3a-Knockdown verminderte andererseits den Glukoseverbrauch der Zellen und verbesserte deren Überleben im Fall einer sehr geringen Glukoseverfügbarkeit. Dabei wurde der Glukosetransporter GLUT1, der sowohl durch HIF-1α als auch durch p53 transkriptionell reguliert wird, weniger stark exprimiert. Die Boten-RNA (mRNA) anderer bekannter Zielgene von HIF-1α nahm dagegen zu, beispielsweise die des Monocarboxylat-Transporters SLC16A3 und die des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors (VEGF). Dieser Phänotyp stellte sich als unabhängig von Cbp/p300 interacting transactivator with Glu/Asp rich carboxy-terminal domain 2 (CITED2) und/oder hypoxischen Umgebungsbedingungen heraus.

Unter hypoxischen und glukosearmen Bedingungen war FOXO3a also nachteilig für die Tumorzellen. Dies ist relevant, weil gerade die an der Grenzfläche von Nekrosen und vitalem Tumor lokalisierte und subletal hypoxische Tumorpopulation als besonders therapierefraktär gilt. Die Erkenntnisse dieser Arbeit können zum Verständnis der komplexen Mechanismen der Homöostase in dieser relevanten Zellpopulation beitragen.