ISBN 9783843934886

978-3-8439-3488-6, Reihe Organische Chemie

Stephan Dohmen
Stereoselektive Palladium-katalysierte N-Allylierung von Aminosäureestern und deren Anwendung in der Synthese neuer PPII-Sekundärstrukturmimetika

391 Seiten, Dissertation Universität Köln (2017), Softcover, A5

Zusammenfassung / Abstract

Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurde zunächst eine neuartige, hoch selektive Palladium-katalysierte asymmetrische allylische Aminierung entwickelt, die den stereoselektiven Zugang zu einer Vielzahl von N-allylierten Aminosäureestern erlaubte. Die so aufgebauten Verbindungen konnten nachfolgend zur Herstellung einer neuen Generation von kleinen, strukturell sehr variablen, konformationell jedoch definierten, dipeptidischen Scaffolds (ProM-15) genutzt werden, welche zuvor von unseren Kooperationspartnern am Leibniz-Institut für Molekulare Pharmakologie (FMP) in Berlin auf Basis von Computer-Modeling-Studien entworfen wurden. ProM-15 stellt dabei die strukturell optimierte Weiterentwicklung bereits bekannter Prolin-abgeleiteter Module (ProMs) dar, die erfolgreich in der Synthese eines hoch selektiven Ena/VASP-EVH1 Inhibitors Anwendung fanden. Zur Validierung der in silico postulierten Affinitätserhöhung an die EVH1-Domäne durch Inkorporation von ProM-15 in diesen Peptidliganden wurde eine im Multigrammmaßstab durchführbare Verknüpfung der ProM-Scaffolds in der Flüssigphase entwickelt. Diese ermöglichte nicht nur den effizienten Zugang zu ProM-basierten PPII-Sekundärstrukturmimetika, sondern erlaubte gleichzeitig die Bereitstellung großer Substanzmengen des zuvor erwähnten Ena/VASP-EVH1 Inhibitors für in vivo-Experimente. Der final synthetisierte ProM-15-haltige Peptidligand überzeugte in abschließenden, biologischen Untersuchungen durch eine signifikant gesteigerte, im nanomolaren Bereich angesiedelte Bindungsaffinität an die anvisierte EVH1-Domäne.