ISBN 9783843950343

978-3-8439-5034-3, Reihe Organische Chemie

Dominik Albat [erscheint am 31. März 2025]
Stereoselektive Palladium- und Iridium-katalysierte N-Allylierung von Aminosäureestern und die Synthese von PPII-Sekundärstrukturmimetika als Metastase-Inhibitoren

740 Seiten, Dissertation Universität Köln (2021), Hardcover, A5

Zusammenfassung / Abstract

Die vorliegende Dissertation zielt auf die Entwicklung neuer, modular aufgebauter peptid-analoger Wirkstoffe für die selektive Modulation von Protein-Protein-Wechselwirkungen, an denen prolinreiche Motive-erkennende Domänen beteiligt sind. Konkret ging es um die Weiterentwicklung von low weight Inhibitoren der EVH1-Domäne, als eine neue Klasse antimetastatischer Wirkstoffe. Das Konzept basiert auf Prolin-abgeleiteter Module (ProMs), die in einer PPII-Helix-Konformation fixiert sind. In Zuge der Synthese der neuen, strukturoptimierten Bausteine ProM-17 und ProM-21 wurden stark verbesserte Methoden zur stereokontrollierten N-Allylierung von Aminosäureestern entwickelt, und zwar sowohl Pd- als auch Ir-katalysiert. Hierfür wurden Bibliotheken chiraler C2-symmetrischer Diphosphin-Liganden des MediPhos-Typs (für die Pd-Katalyse) bzw. BINOL-abgeleitete Phosphoramidit-Liganden (für die Ir-Katalyse) hergestellt und getestet. In beiden Fällen konnten neue Liganden identifiziert werden, die überragende Enantio- bzw. Diastereoselektivitäten induzierten. Die entwickelte Methodik wurde zusätzlich für die stereoselektive Synthese von Opinen sowie von Levetiracetam angewendet. Unter Ausnutzung der modularen Architektur der Wirkstoffe, wurde in einem zweiten Teil der Arbeit eine ganze Serie von insgesamt siebzehn EVH1-Inhibitoren synthetisiert, wofür eine stark verbesserte Flüssigphasensynthese (Kupplungsstrategie) zur Verknüpfung der ProM Bausteine ausgearbeitet wurde. Eine für in vivo-Studien ausgewählte Verbindung (das Pentapeptid-Äquivalent Ac[2Cl-F][ProM-2][ProM-15]OMe) konnte auf diese Weise im Multigramm-Maßstab synthetisiert und in hoher Reinheit bereitgestellt werden.