ISBN 978-3-8439-0365-3

978-3-8439-0365-3, Reihe Organische Chemie

Ulrich Breuninger
Studien zur Totalsynthese von TMC-151 Untersuchungen zur vinylogen Mukaiyama Aldolreaktion nach Kobayashi

294 Seiten, Dissertation Albert-Ludwigs-Universität Freiburg im Breisgau (2011), Softcover, A5

Zusammenfassung / Abstract

Ziel dieser Arbeit war die totalsynthetische Herstellung eines orthogonal geschützten Aglykons von TMC-151 A-F, einer aus dem Schlauchpilz Gliocladium catenulatum isolierten Naturstoffklasse, unter Verwendung der o-DPPB-dirigierten allylischen Substitution nach BREIT.

Für verschiedene zu TMC-151 strukturverwandte Schlauchpilzmetaboliten wurde, anhand von Überlegungen zu ihrer Biosynthese und in Einklang mit bekannten NMR-Daten, eine Absolutkonfiguration vorgeschlagen.

Für einen möglichen iterativen Aufbau des Carbonsäureendes von TMC-151 wurde die KOBAYASHI-Reaktion eingehend untersucht. Bei dieser wurden verschiedene Nebenreaktionen identifiziert, vorgelagerte Komplexierungsgleichgewichte mittels NMR-Methoden nachgewiesen, sowie ein alternativer Ansatz für eine mechanistische Deutung des Reaktionsverlaufs über eine aktive Dirigierung durch die Carbonylgruppe des Oxazolidinons diskutiert.

In ca. 1% Ausbeute über 22 Stufen wurden ca. 0.5 mg des orthogonal geschützten TMC-151 Aglykons ausgehend von einem nach MORI synthetisierten chiralen Alkohol hergestellt. Dieser wurde unter Verwendung der o-DPPB-dirigierten allylischen Substitution nach BREIT C2-verlängert, der durch Ozonolyse erhaltene Aldehyd nach KOBAYASHI C4-verlängert und in einer anti-selektiven Aldolreaktion nach ABIKO-MASAMUNE C2-verlängert. Durch COREY-FUCHS Alkinsynthese und Umsetzung mit dem SCHWARTZ-Reagenz wurde ein Vinyljodid erhalten, welches nach Jod-Lithium-Austausch mit einem nach JUNG hergestellten, chiralen Aldehyd gekuppelt wurde. Das bevorzugt entstandene (4S,5R)-syn-Produkt wurde durch DESS-MARTIN-Oxidation und anschließende LUCHE-Reduktion in 5-Position epimerisiert. Nach O-TBS-Schützung in 5- und Entschützung in 1-Position wurde der primäre Alkohol zweistufig mit SWERN- und PINNICK-Oxidation zum geschützten Aglykon von TMC-151 A-F oxidiert. Analog wurde das (5R)-Epimer hergestellt.

Als neue Synthesebausteine für die Polyketidsynthese wurden aus dem JUNG-Alkohol mehrere leicht modifizierbare Ketophosphonsäureester hergestellt. Mit diesen wurde ein 13-Keto C9-C20 Fragment von TMC-171, einem zu TMC-151 strukturverwandten Naturstoff, hergestellt.

Mit den untersuchten Synthesebausteinen und Methoden wird ein einfacher und rascher Zugang zu zahlreichen Polyketid-Naturstoffen aufgezeigt. Dabei scheint dieser modulare, kombinatorisch anwendbare Ansatz insbesondere für Strukturbestätigungen interessant.