ISBN 978-3-8439-1338-6

978-3-8439-1338-6, Reihe Organische Chemie

Benjamin Troegel
Synthese modifizierter Pyrrol-Imidazol-Alkaloide: Fluorhymenidin, Aminothiazol-Sceptrin und Vorstufen weiterer Sceptrin-Analoga sowie Nagelamid-Bausteine

257 Seiten, Dissertation Technische Universität Braunschweig (2013), Softcover, A5

Zusammenfassung / Abstract

Die exklusiv in marinen Schwämmen vorkommenden Pyrrol-Imidazol-Alkaloide sind aufgrund ihrer biologischen Aktivitäten interessant für die Wirkstoffentwicklung, weshalb Totalsynthesen und Derivatisierungen dieser Naturstoffe erforderlich sind.

Mit einer neu entwickelten mikrowellenunterstützten Fluorierungsreaktion konnten 2-Acylpyrrole (9 Beispiele) mit Selectfluor™ in akzeptablen Ausbeuten (bis zu 42%) direkt fluoriert werden. Nicht umgesetztes Ausgangsmaterial konnte für eine erneute Fluorierung abgetrennt werden. Toleriert wurden mono- und debromierte Pyrrole sowie carbonylbasierte funktionelle Gruppen wie Ketone, Ester, primäre und sekundäre Amide. Mit geänderten Reaktionsbedingungen waren anstelle fluorierter Pyrrole oxidierte Hydroxypyrrolone zugänglich. Die synthetische Anwendbarkeit der fluorierten Pyrrolbausteine konnte mit der Synthese von Fluorhymenidin (16% über 7 Stufen) als erstem fluorierten Pyrrol-Imidazol-Alkaloid demonstriert werden.

Die validierte Totalsynthese von Sceptrin nach Baran et al. (19% über 15 Stufen) konnte an verschiedenen Stellen optimiert werden (34% über 15 Stufen oder 13% über 12 Stufen). Durch neue Synthesebausteine war mit der modifizierten Totalsynthese der Einbau neuer Strukturmerkmale in das Sceptrin-Molekülgerüst realisierbar. Ein Sceptrin-Analogon mit zwei 2-Aminothiazol- anstelle zweier 2-Aminoimidazol-Einheiten wurde mit 35% Ausbeute über 12 Stufen synthetisiert und vollständig charakterisiert. Es konnten an Sceptrin-Vorstufen auch die Pyrrol- durch Cumarin-Einheiten substituiert werden, die bei UV-Bestrahlung (λ = 360 nm) gelb fluoreszierten.

Zur Totalsynthese der Nagelamide C und S wurde der Syntheseansatz von Jacobi und Lindel fortgeführt. Dabei wurden neue C3-Elektrophile gesucht und diese auf deren Eignung getestet. Mit silylgeschütztem 3-Hydroxypropansäuremethylester konnte in einer Grignard-Reaktion ein Bis(imidazolyl)carbinol aufgebaut werden, welches zum Bis(imidazolyl)propen dehydratisiert werden konnte. Die Azidierung der Imidazole konnte in einer Reaktionsstudie durch Verwendung von Nosylazid und Lithiumtetramethylpiperidid optimiert werden (78%). Mit dem erhaltenen funktionellen Bis(2-azidoimidazolyl)propen erscheint nun neben den Nagelamiden C und S auch die Totalsynthese des Nagelamids J auf diesem Wege vielversprechend.