ISBN 978-3-8439-2449-8

978-3-8439-2449-8, Reihe Molekularbiologie

Sonia Singh
Evaluation of the autophagy-lysosomal pathway in Mybpc3-targeted mice with hypertrophic cardiomyopathy

158 Seiten, Dissertation Universität Hamburg (2015), Softcover, A5

Zusammenfassung / Abstract

Die hypertrophe Kardiomyopathie (HCM) ist mit einer Prävalenz von 1:500 in der Allgemeinbevölkerung die am häufigsten vererbte kardiale Erkrankung. HCM wird häufig durch Mutationen im MYBPC3 Gen, kodierend für das kardiale Myosin-bindende Protein C (cMyBP-C), verursacht. cMyBP-C ist eine Komponente des Sarkomers, die mit Myosin, Titin und Aktin interagiert und eine wichtige Rolle in der kardialen Kontraktion und Relaxation spielt. Die molekularen Mechanismen, durch die MYBPC3 Mutationen zu HCM führen, sind noch ungeklärt.

Ein Gleichgewicht zwischen Proteinsynthese und -abbau ist entscheidend für die normale Funktion von Kardiomyozyten. Ein mangelhafter Abbau von Proteinen, beispielsweise von mutierten Proteinen, kann zur Proteotoxizität führen, einem potenziell pathologischen Faktor für Kardiomyopathien. Das Ubiquitin-Proteasom-System (UPS) und der Autophagielysosomale Stoffwechselweg (ALP) sind die beiden hauptsächlichen Abbauwege für zelluläre Proteine. In der kardiovaskulären Krankheitsforschung wurde sowohl eine Aktivierung als auch eine Inhibierung dieser beiden Wege beschrieben.

Unsere Arbeitsgruppe hatte zuvor eine reduzierte proteasomale Aktivität in 60 Wochen alten homozygoten Mybpc3-knock-in (KI), aber nicht in knock-out (KO) Mäusen, beides HCM Modelle, nachgewiesen (Schlossarek et al., 2012). Darüber hinaus waren Protein- jedoch nicht mRNA- Spiegel der autophagischen Marker LC3, p62 und Beclin-1 höher in KI und KO als in Wildtyp (WT) Mäusen. Diese Ergebnisse führten zu der Annahme, dass der ALP defekt ist.

Daher waren die Ziele dieser Arbeit:

(1) Die Rolle des ALPs genauer in KI und KO Mäusen zu untersuchen, insbesondere festzustellen, ob der ALP in diesen Mäusen inhibiert oder aktiviert ist.

(2) Zu Beurteilen, ob eine Modulation des ALPs die Kardiomyopathie in KI Mäusen verbessern kann.

(3) Neue Interaktionspartner zwischen ALP und UPS zu entdecken.