ISBN 978-3-8439-2460-3

978-3-8439-2460-3, Reihe Organische Chemie

Persefoni Thomopoulou
Synthese und biologische Charakterisierung neuartiger Derivate des Naturstoffes Colchicin

274 Seiten, Dissertation Universität Köln (2015), Softcover, A5

Zusammenfassung / Abstract

In dieser Dissertation werden die Synthese von biologisch hochwirksamen, B-Ring modifizierten Colchicinoiden und die Entdeckung von neuartigen und chemisch überraschenden Transformationen beschrieben. Durch diversitätsorientierte Derivatisierung von Colchicin mittels Mikrowellen-vermittelter, Cu(I)-katalysierter 1,3-dipolarer Cycloaddition (Click-Chemie) wurde eine Substanzbibliothek von 27 Triazol-Derivaten hergestellt. Anhand der biologischen Ergebnisse konnten neue und wichtige Erkenntnisse über Struktur-Aktivitäts-Beziehungen (SAR) erlangt werden, die gezielte strukturelle Optimierungen von besonders wirksamen Vertretern (IC50 < 10 nM) erlaubten. Mit der semisynthetischen Bereitstellung einer Reihe von B-nor-Colchicinoiden konnte erstmalig das biologische Wirkprofil dieser jungen Substanzklasse erforscht werden. Hierbei wurde ein Derivat mit herausragenden pharmakologischen Eigenschaften identifiziert, welches insbesondere für die selektive Apoptose-Induktion von multiresistenten Tumorzelllinien geeignet ist. In diesem Zusammenhang scheint die Michael-Akzeptor-Fähigkeit wichtiges Strukturmotiv zu sein und erste Studien legen eine kovalente Fixierung am Wirkort nahe. Im Rahmen der Derivatisierungen wurden zudem ungewöhnliche chemische Transformationen an Colchicinoiden entdeckt, welche neben 6π-Elektrocyclisierungen auch eine pericyclische Oxa-hexatrienyl-cyclopropan-artige Umlagerung umfassen.