ISBN 978-3-8439-2833-5

978-3-8439-2833-5, Reihe Organische Chemie

Jan Erik Stein
Totalsynthese des Naturstoffes Indolactam V und neuartiger Derivate als potentielle Inhibitoren des Proteinase aktivierten Rezeptors 2

301 Seiten, Dissertation Universität Köln (2016), Softcover, A5

Zusammenfassung / Abstract

Die aus der hawaiianischen Blaualge Lyngbya majuscula isolierten Teleocidine weisen eine große Vielfalt biologischer Aktivitäten auf. Durch die erst kürzlich bekanntgewordene inhibitorische Wirkung gegenüber des Proteinase aktivierten Rezeptors 2 (PAR2) sind sie unter anderem in der Lage das Wachstum verschiedener Krebszellen zu unterdrücken. Die strukturell verwandte, biosynthetische Vorstufe Indolactam V zeigt eine vergleichbare biologische Wirkung und kann als strategischer Ausgangspunkt für die Synthese von Teleocidin-Analoga betrachet werden. Obwohl die Teleocidine bereits 1960 und das Indolactam V 1984 isoliert wurden und Ziel verschiedener Totalsynthesen waren, bleibt eine kurze und effizente Synthese aufgrund der geringen natürlichen Verfügbarkeit bis heute von großer Bedeutung. Die vorliegende Arbeit zeigt eine kurze und effizente Totalsynthese von Indolactam V, wobei der Aufbau der Stereozentren über den Einsatz chiraler Substrate erfolgte. Durch eine variable Verwendung verschiedener Schutzgruppen konnte der Naturstoff im Grammmaßstab über 16 Stufen mit einer Gesamtausbeute von 22% hergestellt werden. Zur biologischen Charakterisierung wurde Indolactam V an verschiedenen Positionen funktionalisiert. Über die Anwendung einfacher Substitutions-Reaktionen, Kreuzkupplungen bis zu verschiedenen Carbonylierungsreaktionen konnten so insgesamt 30 Indolactam V Derivate synthetisiert werden. Die erhaltenen Ziel-strukturen zeigten die bis heute höchste bekannte inhibitorische Wirkung gegenüber PAR2.