ISBN 978-3-8439-3438-1

978-3-8439-3438-1, Reihe Organische Chemie

Slim Chiha
Stereoselektive Synthese konformationell definierter Diprolinmimetika zur Entwicklung neuer Metastase-Inhibitoren

246 Seiten, Dissertation Universität Köln (2017), Softcover, A5

Zusammenfassung / Abstract

Aufgrund ihrer essentiellen Bedeutung für die Migration von Krebszellen stellt die EVH1-Domäne ein interessantes Target für die Entwicklung neuartiger Krebstherapien dar. Diese Proteindomäne bindet spezifisch an prolinreiche Sequenzen von Partnerproteinen in einer PPII-Helix-Konformation. Die vorliegende Arbeit beschreibt die stereoselektive Synthese Prolinabgeleiteter Module (ProMs), die in einer solchen PPII-Helix-Konformation fixiert sind. Neben der Bereitstellung bereits bekannter tricyclischer Diprolinanaloga konnten auf Basis von computergestützten Modellierungen neuartige konformationell definierte ProM-Bausteine (DH-ProM-2 und ProM-13) entworfen und anschließend synthetisiert werden. Des Weiteren wurde eine effiziente und im Multi-Gramm Maßstab durchführbare Kupplungsstrategie zur Verknüpfung dieser Scaffolds in der Flüssigphase entwickelt. Diese Methodik ermöglichte nicht nur einen optimierten Zugang zu einem zuvor etablierten ProM-basierten EVH1-Inhibitor, sondern erlaubte zudem die Bereitstellung zweier neuer ProM-Liganden peptidischer Natur. Im Rahmen von Bindungsstudien, durchgeführt am Leibniz-Institut für Molekulare Pharmakologie (FMP) in Berlin, konnte die biologische Wirkung eines ProM-13-basierten Liganden eindrucksvoll unter Beweis gestellt werden. Letzterer erreichte für die anvisierte Proteindomäne eine Bindungsaffinität im nanomolaren Bereich und stellt den bis dato stärksten und selektivsten EVH1-Inhibitor dar.